RIAU24.COM - Para ilmuwan telah menemukan petunjuk tentang asal molekuler penyakit Alzheimer, yang juga dapat menjelaskan mengapa wanita lebih rentan terhadap kondisi tersebut.

Dalam studi tersebut, yang dilaporkan pada 14 Desember 2022, di Science Advances, para peneliti menemukan bahwa bentuk protein kekebalan inflamasi yang dimodifikasi secara kimiawi yang sangat berbahaya yang disebut komplemen C3 hadir pada tingkat yang jauh lebih tinggi di otak wanita yang telah meninggal dengan penyakit tersebut, dibandingkan dengan pria yang telah meninggal dengan penyakit tersebut.

Mereka juga menunjukkan bahwa estrogen yang turun produksinya selama menopause biasanya melindungi terhadap penciptaan bentuk komplemen C3 ini.

"Temuan baru kami menunjukkan bahwa modifikasi kimiawi dari komponen sistem komplemen membantu mendorong Alzheimer, dan mungkin menjelaskan, setidaknya sebagian, mengapa penyakit ini sebagian besar menyerang wanita," kata penulis dan profesor senior studi Stuart Lipton, MD, PhD, Step Family Foundation Endowed Chair di Departemen Kedokteran Molekuler di Scripps Research dan ahli saraf klinis di La Jolla, California.

Studi ini merupakan kolaborasi dengan tim yang dipimpin oleh Steven Tannenbaum, PhD, Post Tenure Underwood-Prescott Profesor Teknik Biologi, Kimia dan Toksikologi di MIT.

Alzheimer, bentuk paling umum dari Demensia yang terjadi dengan penuaan, saat ini menimpa sekitar enam juta orang di AS saja. Itu selalu fatal, biasanya dalam satu dekade setelah onset, dan tidak ada pengobatan yang disetujui yang dapat menghentikan proses penyakit, apalagi membalikkannya.

Kekurangan perawatan mencerminkan fakta bahwa para ilmuwan tidak pernah sepenuhnya memahami bagaimana Alzheimer berkembang. Para ilmuwan juga tidak tahu sepenuhnya mengapa perempuan menyumbang hampir dua pertiga kasus.

Laboratorium Lipton mempelajari peristiwa biokimia dan molekuler yang dapat mendasari penyakit neurodegeneratif, termasuk reaksi kimia yang membentuk jenis komplemen C3 yang dimodifikasi--proses yang disebut protein S-nitrosylation.

Lipton dan rekan-rekannya sebelumnya menemukan reaksi kimia ini, yang terjadi ketika molekul terkait oksida nitrat (NO) berikatan erat dengan atom sulfur (S) pada blok bangunan asam amino tertentu dari protein untuk membentuk ‘protein SNO’ yang dimodifikasi.

Modifikasi protein oleh kelompok kecil atom seperti NO umum dalam sel dan biasanya mengaktifkan atau menonaktifkan fungsi protein target.

Untuk alasan teknis, S-nitrosylation lebih sulit dipelajari daripada modifikasi protein lainnya, tetapi Lipton menduga bahwa ‘badai SNO’ dari protein ini dapat menjadi kontributor utama Alzheimer dan gangguan neurodegeneratif lainnya.

Untuk studi baru, para peneliti menggunakan metode baru untuk mendeteksi S-nitrosilasi untuk mengukur protein yang dimodifikasi dalam 40 otak manusia postmortem.

Setengah dari otak berasal dari orang-orang yang telah meninggal karena Alzheimer, dan setengahnya berasal dari orang-orang yang tidak dan setiap kelompok dibagi rata antara laki-laki dan perempuan.

Di otak ini, para ilmuwan menemukan 1.449 protein berbeda yang telah di-S-nitrosylated.

Di antara protein yang paling sering dimodifikasi dengan cara ini, ada beberapa yang telah dikaitkan dengan Alzheimer, termasuk komplemen C3. Yang mengejutkan, kadar S-nitrosylated C3 (SNO-C3) lebih dari enam kali lipat lebih tinggi di otak Alzheimer wanita dibandingkan dengan otak Alzheimer pria.

Sistem komplemen adalah bagian yang secara evolusioner lebih tua dari sistem kekebalan tubuh manusia. Ini terdiri dari keluarga protein, termasuk C3, yang dapat mengaktifkan satu sama lain untuk mendorong peradangan dalam apa yang disebut ‘kaskade komplemen’.

Para ilmuwan telah mengetahui selama lebih dari 30 tahun bahwa otak Alzheimer memiliki tingkat protein pelengkap yang lebih tinggi dan penanda peradangan lainnya, dibandingkan dengan otak yang normal secara neurologis.

Penelitian yang lebih baru telah menunjukkan secara khusus bahwa protein pelengkap dapat memicu sel-sel kekebalan otak-residen yang disebut mikroglia untuk menghancurkan sinapsis--titik koneksi di mana neuron mengirim sinyal satu sama lain.

Banyak peneliti sekarang menduga bahwa mekanisme penghancuran sinaps ini setidaknya sebagian mendasari proses penyakit Alzheimer, dan hilangnya sinapsis telah terbukti menjadi korelasi yang signifikan dari penurunan kognitif di otak Alzheimer.

Mengapa SNO-C3 lebih sering terjadi pada otak wanita dengan Alzheimer?

Sudah lama ada bukti bahwa hormon wanita Estrogen dapat memiliki efek pelindung otak dalam beberapa kondisi; dengan demikian, para peneliti berhipotesis bahwa estrogen secara khusus melindungi otak wanita dari C3 S-nitrosylation--dan perlindungan ini hilang ketika kadar estrogen turun tajam dengan Menopause.

Eksperimen dengan sel-sel otak manusia yang dikultur mendukung hipotesis ini, mengungkapkan bahwa SNO-C3 meningkat ketika kadar estrogen (b-estradiol) turun, karena aktivasi enzim yang membuat NO dalam sel-sel otak. Peningkatan SNO-C3 ini mengaktifkan penghancuran sinapsis secara mikroglial.

"Mengapa wanita lebih mungkin terkena Alzheimer telah lama menjadi misteri, tetapi saya pikir hasil kami mewakili bagian penting dari teka-teki yang secara mekanistik menjelaskan peningkatan kerentanan wanita seiring bertambahnya usia," kata Lipton.

Dia dan rekan-rekannya sekarang berharap untuk melakukan percobaan lebih lanjut dengan senyawa de-nitrosylating --yang menghilangkan modifikasi SNO--untuk melihat apakah mereka dapat mengurangi patologi pada model hewan Alzheimer dan akhirnya pada manusia.

(***)